Genética básica: o que todo embriologista precisa saber

Por Taccyanna Ali – Gerente científica Brasil e LATAM na Igenomix parte do grupo Vitrolife

Com os avanços nas técnicas de reprodução assistida, o embriologista passou a ter um papel cada vez mais relevante também na interface com a genética reprodutiva. Para atuar com segurança e contribuir de forma efetiva no cuidado ao paciente, é essencial que esse profissional tenha conhecimento geral sobre temas genéticos recorrentes na sua prática. Neste artigo, destacamos os principais tópicos que todo embriologista deve dominar na aplicação da genética à embriologia.

Tipos de doenças genéticas e padrões de herança

Para os profissionais que trabalham com Testes Genéticos Pré-Implantacionais (PGTs), é fundamental entender os diversos tipos de doenças genéticas para avaliar a elegibilidade dos pacientes ou casais para os testes, identificar as possibilidades e reconhecer as limitações.

As doenças genéticas se originam por alterações no DNA, as quais podem impactar a saúde de uma pessoa. Essas condições são classificadas em três grandes grupos de acordo com sua origem:

Doenças cromossômicas: são causadas por alterações no número total de cromossomos ou por mudanças na estrutura deles. Isso pode incluir, por exemplo, a presença de um cromossomo a mais ou a menos — como ocorre na Síndrome de Down, em que há três cópias do cromossomo 21 —, ou perdas e duplicações de partes dos cromossomos. Essas alterações são relativamente comuns em embriões e podem levar a falhas na implantação, abortamentos espontâneos e ao nascimento de crianças com síndromes genéticas. O risco aumentado de embriões com aneuploidias, está associado principalmente a idade ovular avançada (1,2) e quando um dos genitores apresenta uma alteração estrutural em seu cariótipo (3,4).

Doenças monogênicas, também chamadas de doenças mendelianas: acontecem quando há uma alteração em um único gene específico. Essas doenças podem surgir mesmo quando não há outros casos conhecidos na família, e o risco pode variar conforme o padrão de herança envolvido. Entre os padrões mais comuns estão a herança autossômica dominante, quando uma única cópia alterada do gene já é suficiente para causar a condição; a herança autossômica recessiva, que exige duas cópias alteradas (uma herdada de cada progenitor); e a herança ligada ao cromossomo X, que afeta principalmente os homens. Exemplos de doenças monogênicas incluem a fibrose cística, a atrofia muscular espinhal e a talassemia. Também é importante considerar que fatores como a penetrância (probabilidade de a pessoa com a alteração realmente desenvolver sintomas), a expressividade variável (diferenças na gravidade dos sintomas entre indivíduos) e a heterogeneidade genética (mutações diferentes podendo causar a mesma doença) influenciam como essas condições se manifestam. Em casais sem histórico de doenças genéticas, mas que desejam realizar um planejamento familiar, já é possível antes do tratamento de reprodução assistida, realizar o Teste de Compatibilidade Genética (CGT) que vai detectar identificar portadores saudáveis de doenças recessivas e ligadas ao X para que o casal/parceiros reprodutivos tomem decisões informadas (5). Vale lembrar que o teste não detecta todas as condições existentes e que, se existe a suspeita ou queixa de saúde de um paciente, este deve ser avaliado clinicamente e direcionado para o teste com melhor rendimento diagnóstico para seu caso, seja estudo de um gene único, painel ou exoma.

Doenças multifatoriais: são causadas pela combinação de múltiplos fatores genéticos com influências do ambiente. Nesse grupo, não há um único gene responsável pela condição, e os riscos são mais difíceis de prever. Exemplos incluem o autismo e a esquizofrenia. Essas condições não seguem os padrões clássicos de herança genética e, geralmente, não podem ser detectadas pelos PGTs disponíveis atualmente no Brasil.

Condições/doenças genéticas também levam à infertilidade

Alterações genéticas também levam a condições genéticas com quadro de infertilidade nos pacientes e algumas delas, podem ser descobertas apenas na fase adulta ou durante o tratamento de reprodução assistida. Nos homens, as principais causas genéticas de infertilidade incluem alterações cromossômicas como a síndrome de Klinefelter (47,XXY), que afeta diretamente a espermatogênese e a função hormonal, além de microdeleções no cromossomo Y, especialmente nas regiões AZF, que comprometem áreas essenciais para a produção de espermatozoides. Mutações no gene CFTR, associadas à Fibrose Cística, também podem levar à agenesia de ductos deferentes, resultando em azoospermia obstrutiva (6). Já nas mulheres, a monossomia do X (45,X), conhecida como Síndrome de Turner, a síndrome do triplo X (47,XXX) e os mosaicismos cromossômicos estão associados à disgenesia gonadal e à falência ovariana prematura. Além disso, mutações em genes como o FMR1, relacionado à Síndrome do X-frágil, e distúrbios como a Síndrome de Kallmann também contribuem para disfunções reprodutivas femininas (6). Ainda, a presença de rearranjos cromossômicos estruturais, como translocações e inversões, em um dos genitores está relacionada a abortamentos recorrentes, falhas de implantação e, no caso dos homens, à formação anormal de espermatozoides (3,4).

Testes genéticos pré-implantacionais

O embriologista desempenha um papel fundamental entre o laboratório e a equipe clínica, sendo responsável pela execução precisa da biópsia embrionária e pelo manejo adequado das amostras. Sua atuação garante a integridade do material coletado, a rastreabilidade de todo o processo (incluindo o teste genético embrionário adequado para o casal) e a prevenção de contaminações, fatores essenciais para a confiabilidade dos testes genéticos e para o sucesso clínico do tratamento (7).

A biópsia embrionária, pode realizada preferencialmente em células do trofectoderma (TE) durante a fase de blastocisto (dias 5 a 7). Embora também possa ser realizada em blastômeros, essa prática tem se tornado menos comum. A partir da biópsia e segundo o histórico do paciente, podem ser realizados os seguintes testes:

PGT-M (Teste Genético Pré-implantacional para Doenças Monogênicas): voltado à análise de variantes genéticas associadas a doenças causadas por alterações em um único gene que podem ser transmitidas aos descendentes. Pode ser recomendado com base em histórico pessoal ou familiar, ou após testes de triagem de portador (CGT). Inicialmente indicado para doenças graves de início precoce, é atualmente aplicado também as condições de início tardio, penetrância incompleta ou expressividade clínica variável (7,8). Exemplos comuns incluem Doença de Huntington, Doença Renal Policística Autossômica Dominante, Fibrose Cística, Anemia Falciforme e Síndrome do X-Frágil (9).

PGT-A (Teste Genético Pré-implantacional para Aneuploidias): utilizado para detectar perdas e ganhos cromossômicos completos ou parciais. No Brasil, as principais plataformas comerciais oferecem uma resolução de aproximadamente 10 Megabases (Mb). É especialmente indicado para mulheres com mais de 35 anos, devido à maior incidência de aneuploidias embrionárias associada à idade. Também é recomendado em casos de perdas gestacionais recorrentes, falhas de implantação, fator masculino grave (concentração espermática ≤5 milhões/ml), histórico familiar de cromossomopatias e quando se busca a otimização das taxas de sucesso por meio da transferência de embrião único (SET). Os objetivos do PGT-A incluem aumentar a chance de implantação, reduzir a taxa de abortamentos espontâneos, diminuir o risco de doenças cromossômicas e acelerar o tempo até a gestação, promovendo um tratamento mais eficiente e com menor impacto emocional (1,7).

PGT-SR (Teste Genético Pré-implantacional para Rearranjos Estruturais): direcionado à detecção de desequilíbrios cromossômicos (perdas ou ganhos) maiores que 6 Mb, especialmente em casais com alterações estruturais equilibradas no cariótipo, como translocações ou inversões. O PGT-SR contempla as mesmas avaliações realizadas no PGT-A, como a análise de aneuploidias completas e segmentares, porém com uma resolução mais refinada voltada à identificação de deleções e duplicações originadas especificamente por rearranjos estruturais equilibrados nos genitores. Para a correta indicação do teste, é fundamental a apresentação prévia do laudo do cariótipo do genitor portador, o que permite à equipe genética avaliar se a plataforma laboratorial é capaz de detectar os fragmentos cromossômicos envolvidos na alteração estrutural (7).

No Brasil, os testes PGT-A e PGT-SR realizados por meio de sequenciamento de nova geração (NGS) apresentam a limitação de não identificarem a ploidia do embrião (como haploidia ou triploidia). Entretanto, a incorporação da análise de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) pode suprir essa limitação, permitindo a inferência sobre alteração do conjunto cromossômico, bem como controle de qualidade da biópsia embrionária. A análise por SNPs também permite verificar a relação genética entre embriões de um mesmo casal/fontes de gametas (sem se tratar de um teste de paternidade, mas sim como controle de qualidade) e identificar possíveis contaminações endógenas ou exógenas.

A tabela a seguir resume os testes:

É fundamental esclarecer aos pacientes que tratamentos genéticos, como o PGT, não garantem o nascimento de um bebê saudável, mas visam reduzir o risco de determinadas condições genéticas. Essa orientação é crucial para evitar a criação de expectativas irreais quanto aos resultados do procedimento (10). Além disso, é importante refletir sobre como interesses comerciais podem influenciar o desenvolvimento e a oferta de novos testes genéticos, impactando diretamente as opções disponíveis aos pacientes (11).

Uma das dúvidas mais frequentes nos atendimentos é a possibilidade de prevenir o autismo por meio da triagem genética embrionária. Atualmente, isso não é possível para todos os casos, pois o Transtorno do Espectro Autista (TEA) possui uma etiologia complexa. Cerca de 30 a 40% dos casos estão associados a alterações genéticas identificáveis, sendo classificados como TEA sindrômico (12). Esses casos geralmente envolvem maior comprometimento intelectual, malformações associadas e menor recorrência familiar, uma vez que muitas alterações são de novo. Os padrões de herança podem ser autossômicos dominantes, recessivos ou ligados ao X.

Os casos restantes de TEA são multifatoriais, ou seja, resultantes da interação entre predisposição genética e fatores ambientais. O TEA multifatorial tende a apresentar menor número de dismorfismos, menor prevalência de deficiência intelectual e comorbidades, além de maior frequência de histórico familiar de TEA ou outros transtornos psiquiátricos. Nesse grupo, a diferença entre os sexos é mais pronunciada, com uma proporção aproximada de 4:1 entre meninos e meninas. A principal hipótese etiológica para o TEA multifatorial envolve três fatores: exposição a riscos ambientais, herança poligênica e a manifestação de um fenótipo ampliado na família (12).

Aconselhamento genético: papel central no planejamento reprodutivo

O aconselhamento genético é um processo clínico-educacional no qual um profissional especializado orienta o casal sobre riscos genéticos identificados em exames, a probabilidade de transmissão de doenças, os tipos de testes disponíveis — incluindo exames pré-concepcionais, pré-natais e pré-implantacionais — bem como as limitações e possibilidades reais desses exames. Além disso, são discutidas as opções reprodutivas disponíveis, como o PGT, a doação de gametas, a gravidez espontânea e o diagnóstico pré-natal. Cada vez mais, biólogos com mestrado em aconselhamento genético têm atuado na área, ampliando o acesso a esse serviço especializado e contribuindo de forma significativa para o trabalho multidisciplinar em medicina reprodutiva.

O embriologista deve estar atento aos momentos apropriados para encaminhar os pacientes ao aconselhamento genético, especialmente diante de histórico familiar sugestivo de condição genética, resultados alterados em exames ou dúvidas sobre riscos hereditários. A integração entre o aconselhamento genético e o laboratório é indispensável para garantir a segurança e a personalização do tratamento, promovendo um cuidado reprodutivo ético, eficiente e centrado no paciente.

Referências bibliográficas

1. Rubio C, Rodrigo L, Garcia-Pascual C, et al. Clinical application of embryo aneuploidy testing by next-generation sequencing. Biol Reprod. 2019;101(6):1083–90. doi:10.1093/biolre/ioz019.

2. Hassold T, Chen N, Funkhouser J, et al. A cytogenetic study of 1000 spontaneous abortions. Ann Hum Genet. 1980;44(2):151–78. doi:10.1111/j.1469-1809.1980.tb00955.x.

3. Regan L, Rai R, Saravelos S, Li TC; Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Recurrent Miscarriage: Green-top Guideline No. 17. BJOG. 2023;130(12):e9–39. doi:10.1111/1471-0528.17515.

4. Makino T, Tabuchi T, Nakada K, Iwasaki K, Tamura S, Iizuka R. Chromosomal analysis in Japanese couples with repeated spontaneous abortions. Int J Fertil. 1990;35(5):266–70.

5. Martin J, Asan, Yi Y, et al. Comprehensive carrier genetic test using next-generation deoxyribonucleic acid sequencing in infertile couples wishing to conceive through assisted reproductive technology. Fertil Steril. 2015;104(5):1286–93. doi:10.1016/j.fertnstert.2015.07.1166.

6. Foresta C, Ferlin A, Gianaroli L, Dallapiccola B. Guidelines for the appropriate use of genetic tests in infertile couples. Eur J Hum Genet. 2002;10(5):303–12. doi:10.1038/sj.ejhg.5200805.

7. ESHRE PGT Consortium Steering Committee, Carvalho F, Coonen E, et al. ESHRE PGT Consortium good practice recommendations for the organisation of PGT. Hum Reprod Open. 2020;2020(3):hoaa021. doi:10.1093/hropen/hoaa021.

8. Mounts E, Besser A. Genetic counseling for preimplantation genetic testing (PGT): practical and ethical challenges. In: Sills E, Palermo G, editors. Human Embryos and Preimplantation Genetic Technologies. Cambridge (MA): Academic Press; 2019. p. 43–52.

9. Spinella F, Bronet F, Carvalho F, et al. ESHRE PGT Consortium data collection XXI: PGT analyses in 2018. Hum Reprod Open. 2023;2023(2):hoad010. doi:10.1093/hropen/hoad010.

10. Lilienthal D, Cahr M. Genetic counseling and assisted reproductive technologies. Cold Spring Harb Perspect Med. 2020;10(11):a036566. doi:10.1101/cshperspect.a036566.

11. Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Use of preimplantation genetic testing for monogenic adult-onset conditions: an Ethics Committee opinion. Fertil Steril. 2024;122(4):607–11. doi:10.1016/j.fertnstert.2024.05.165.

12. Genovese A, Butler MG. The autism spectrum: behavioral, psychiatric and genetic associations. Genes (Basel). 2023;14(3):677. doi:10.3390/genes14030677.