COVID – 19

COVID-19

Por Patrícia França

 O número de resultados encontrados na plataforma Google na busca para COV-D-19 até 27 de abril de 2020 é 3.390.000.000.  Até a mesma data, somente na literatura biomédica, 6.984 citações das pesquisas realizadas constam no banco de dados PubMed, abrangendo o termo “COVID-19“ e termos relacionados. Podemos acompanhar em diversos websites e fóruns, praticamente em tempo real, o número de casos detectados por dia nos diversos países.

Por que se tem dado tanta atenção a esse vírus? Quais são as peculiaridades que atraíram intensamente a atenção global? Quais sāo suas repercussões na reproduçāo humana?

SARS-CoV-2, como foi denominado o novo coronavírus de 2019 pelo Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus (ICTV), é mais uma infecção viral emergente, causador da COVID-19 (Corona Virus Disease-19). As infecções emergentes representam uma grande ameaça à saúde pública global ⁽¹⁾, como a gripe aviária, H5N1 do vírus Influenza A em 1997 e outros sorotipos também altamente patogênicos ⁽²⁾, que ressurgem agora em meio à pandemia do COVID-19 em alguns países como Filipinas (sorotipo H5N6) e Alemanha (H5N8) ⁽³⁾. Em 1999, ocorreu um surto de encefalite severa na Malásia e Singapura, relacionado ao vírus Nipah, um paramyxovírus emergente naquele ano ⁽⁴⁾. Três anos depois, de 2002 a 2003 ocorreu um surto da síndrome respiratória aguda na China, causada por um novo coronavírus (CoV) designado SARS-CoV ⁽⁵⁾.

Mais recentemente, testemunhamos a emergência de várias outras doenças virais importantes, incluindo a gripe suína, H1N1 do vírus da Influenza A em 2009 ⁽⁶⁾, a síndrome respiratória aguda do Oriente Médio (MERS-CoV) em 2013 ⁽⁷⁾, o Ebola no leste africano de 2014 a 2016 ⁽⁸⁾ e o vírus Zika – amplamente conhecido no Brasil – um arbovírus da família flavivirus, que foi identificado na década de 50 em Uganda, mas foi responsável por uma epidemia no Brasil em maio de 2015, sendo introduzido em pelo menos outros treze países, associado à alta incidência de microcefalia em nascidos de mulheres que foram infectadas  durante  a gravidez ⁽⁹⁾. Claramente, os vírus emergentes e re-emergentes, constantemente representam uma ameaça à saúde pública e o mais recente surto de pneumonia viral na cidade de Wuhan, na China, que começou em meados de dezembro de 2019 e se espalhou – até o momento – para 213 países/áreas/territórios ⁽¹⁰⁾, cumpre seu papel em nos lembrar da nossa vulnerabilidade a infecções virais emergentes.

Os vírus sāo estruturas subcelulares, sem citoplasma ou organelas celulares, com um ciclo de replicaçāo exclusivamente intracelular, sem nenhum metabolismo ativo, dependendo da maquinaria metabólica da célula hospedeira para poderem se replicar. Seu arranjo molecular é composto por proteínas e ácido nucleico e, eventualmente, um envelope lipídico originário de fragmentos da membrana de uma célula hospedeira. Esse arranjo permite que o vírus leve a informaçāo genética intacta para o interior da próxima célula a ser infectada ⁽¹¹⁾.

Enquanto os seres vivos, procariotos e eucariotos, têm como material genético o DNA, seja dentro ou fora de um núcleo celular, os vírus apresentam peculiaridades exclusivas em seus genomas, que podem ser DNA fita simples, dupla, parcialmente dupla, RNA, genoma linear, circular e podem utilizar a transcriçāo reversa (DNA a partir de RNA), como o vírus da imunodeficiência humana – HIV.  As estruturas virais, assim como suas estratégias de replicaçāo, sāo igualmente diversas ⁽¹¹⁾.

Os coronavírus foram descritos pela primeira vez em 1966, após o cultivo do vírus obtido de pacientes com resfriados comuns. Com base em sua morfologia esférica com um envoltório central e projeções na superfície semelhantes a uma coroa solar, eles foram denominados coronavírus (do latim: corona = coroa) ⁽¹²⁾. O SARS-CoV-2, da ordem Nidovirales, família coronavirus, pertence ao subgrupo betacoronavírus, devido a suas relações filogenéticas e estruturas genômicas ⁽¹³⁾. Esses vírus sāo partículas pequenas (entre 65 e 125nm), esféricas ou pleomórficas, envoltas por um envelope constituído por uma bicamada lipídica que apresenta projeções de glicoproteínas virais em forma de espículas⁽¹⁴⁾. A estrutura seguinte ao envelope viral é o capsídeo, composto por uma matriz proteica, sendo as nucleoproteínas associadas ao genoma viral.  Seu genoma é de RNA fita simples com polaridade positiva, cuja sequência completa, obtida pelo sequenciamento de vírus isolados de indivíduos no início da infecçāo, por diferentes grupos de pesquisa, varia entre 29.891 e 29.903 nucleotídeos ^{(15, 16)}. Os coronavírus possuem os maiores genomas (entre 26,4 e 31,7kb) dentre todos os vírus de RNA conhecidos ⁽¹⁷⁾.

O genoma do SARS-CoV-2 expressa proteínas estruturais – como as glicoproteínas de superfície – e nāo estruturais – como RNA polimerase, proteases e helicases. Seu genoma codifica uma poliproteína nāo estrutural que é, em seguida, clivada proteoliticamente gerando entre 15 e 16 proteínas. Além disso, esse genoma codifica 4 proteínas estruturais e 5 proteínas acessórias. As 4 proteínas estruturais consistem nas glicoproteínas de superfície em forma de espículas (S), proteínas de membrana (M), que sāo as mais abundantes, proteínas do envelope (E) e proteínas do nucleocapsídeo (N), que sāo essenciais para a montagem do vírus e a infecçāo ^{(14, 18)}.

As glicoproteínas S sāo essenciais para a ligaçāo e entrada do vírus nas células hospedeiras ^{(14, 18)}. O domínio de ligaçāo ao receptor (RBD) dessas proteínas está frouxamente ligado por forças de van der Waals e o mecanismo de entrada na célula depende da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) que funciona como um receptor celular, principalmente nas células do trato respiratório inferior. A proteína S possui uma estrutura tridimensional onde um resíduo de glutamina (glutamina 394) na regiāo RBD é reconhecido por um resíduo de lisina (lisina 31) no receptor ACE2 da célula hospedeira ^{(13, 15, 19)}.

A título de curiosidade: oito mutações foram encontradas nessas proteínas, especialmente três encontradas na regiāo RDB da proteína S, sugerindo que o SARS-CoV-2 poderia evoluir rapidamente e escapar da resposta imunológica, adaptando-se a outros hospedeiros no futuro ⁽²⁰⁾. Após a entrada nas células epiteliais alveolares, SARS-CoV-2 replica-se rapidamente evocando uma forte resposta imunológica que resulta em grande liberaçāo de citocinas com danos no tecido pulmonar ⁽²¹⁾. Em dezembro de 2019, casos de pneumonia de etiologia desconhecida emergiram na cidade de Wuhan, na China, e investigações em secreções dos pacientes levaram à descoberta do novo coronavírus. Dependendo da severidade dos sintomas, a COVID-19 pode ser leve, moderada, severa e crítica. Embora pacientes infectados possam ser assintomáticos, normalmente no início da doença as principais manifestações sāo febre, fadiga, tosse seca, mialgia e dispneia, sendo sintomas menos frequentes congestāo nasal, coriza, dor de garganta, diarreia, vômito ⁽²²⁾ e manifestações cutâneas ^{(23, 24, 25)}. Pacientes com a virose moderada apresentam febre, sintomas respiratórios e características radiográficas. Pacientes considerados graves apresentam dispneia e/ou hipoxemia cerca de uma semana após o início da doença ⁽²²⁾, e os pacientes críticos apresentam falência respiratória, choque séptico ou falência múltipla dos órgāos. Comorbidades como doença cardiovascular, diabetes, doença respiratória crônica, hipertensāo e câncer sāo fatores de risco para a COVID-19 e pacientes sem comorbidades terāo complicações dependendo da carga viral recebida ⁽²⁶⁾.

Embora nāo exista, até o momento, nenhuma droga oficialmente aprovada para o tratamento de COVID-19,  inúmeras estratégias estão sendo adotadas para o controle e recuperação dos pacientes sintomáticos, que vāo desde repouso, com monitoramento dos sinais vitais e manutençāo do ambiente interno constante, com água, eletrólitos e outros fatores, até o uso de terapia celular, imunoterapia e terapias antivirais ⁽²⁷⁾,

Com quase 66 mil casos confirmados de COVID-19 e mais de 3 mil mortes causadas pelo vírus (segundo a Organizaçāo Mundial da Saúde – WHO – até 27 de abril desse ano), o Brasil ocupa a décima primeira posiçāo na lista de países mais afetados no mundo, no qual já foram registrados quase 3 milhões de casos confirmados e 211.219 mortes ⁽¹⁰⁾, com uma taxa de mortalidade média de 3,46%, estimada com base nos dados do Centro Chinês de Prevençāo e Controle de doenças (China CDC) em fevereiro desse ano ⁽²⁰⁾. De acordo com os dados disponibilizados até o momento, a taxa de mortalidade média do COVID-19 já se aproxima de 6,0%. Como comparaçāo, o SARS-CoV de 2002, espalhou-se por 37 países, resultando em mais de oito mil infecções e 774 mortes, com taxa de mortalidade de 9,6%, em média ⁽²⁶⁾. Já a MERS-CoV, em 2013, resultou em mais de 800 mortes, com uma taxa de mortalidade de quase 35% ⁽¹⁰⁾. Embora a taxa de mortalidade seja menor para o SARS-CoV-2, o número de mortes é muito maior que o das outras duas doenças, uma vez que ele parece ser muito mais infeccioso que SARS-CoV ou  MERS-CoV ⁽²⁰⁾. Essas três epidemias sāo causadas por diferentes sorotipos de coronavírus ligados a animais selvagens usualmente comercializados em alguns países, como os morcegos, cobras e pangolins. SARS e MERS sāo doenças zoonóticas e o vírus parece ter se originado do morcego e infectou os humanos a partir de hospedeiros intermediários, civeta e camelo, respectivamente ^{(28, 29)}.

Um estudo publicado na revista Nature, em março de 2020 demonstrou que, apesar de os morcegos serem possivelmente hospedeiros reservatórios para o SARS-CoV-2, mamíferos semelhantes ao tatu-bola, os pangolins (Manis javanica) parecem ser os hospedeiros intermediários que facilitaram a transferência do vírus para os humanos. O sequenciamento metagenômico identificou sublinhagens de coronavírus semelhantes ao SARS-CoV-2 associadas ao pangolim, incluindo uma que apresenta alta similaridade com o domínio ligante ao receptor do COVID-19 ⁽³⁰⁾.

Existem quatro subgrupos da família do coronavírus, sendo elas denominadas alfa, beta, gama e delta. Enquanto coronavírus dos subgrupos alfa e beta aparentemente se originaram a partir de mamíferos – principalmente de morcegos – vírus gama e delta se originaram de suínos e aves ⁽³¹⁾. Esses coronavírus podem se tornar infectantes quando encontram um animal reservatório que fornece um ambiente celular adequado onde o vírus pode se multiplicar e adquirir uma série de mutações genéticas vantajosas. Essas mutações podem entāo, permitir ao vírus atravessar a barreira interespécie, infectar e se multiplicar efetivamente nos hospedeiros humanos ⁽³¹⁾. SARS-CoV-2 é o sétimo membro da família do coronavírus que infecta humanos. Quatro CoVs causam uma ampla gama de infecções do trato respiratório superior (resfriado comum), enquanto SARS-CoV e MERS-CoV sāo responsáveis por causar pneumonia atípica ⁽³²⁾.

Diferentemente de SARS-CoV e MERS-CoV, pacientes portadores de SARS-CoV-2 parecem apresentar alta carga viral, mesmo aqueles que nāo apresentam sintomas ⁽²⁵⁾, indicando a alta capacidade do vírus de se multiplicar nas células humanas e facilidade de contágio. Para cada partícula viral de COVID-19 que entra em uma célula, sāo produzidas cerca de 500 outras partículas virais. Portadores assintomáticos transmitem a infecçāo tāo bem quanto os sintomáticos, o que torna o COVID-19 ainda mais problemático quando combinado à proporçāo de pacientes que se agravam dentre o total de infectados e o longo tempo de hospitalização necessário ⁽³³⁾.

A transmissibilidade do vírus, ou seja, a sua capacidade de propagaçāo, pode ser medida através do número R0. R0 é definido como o número médio de infecções secundárias produzidas por uma pessoa infectada. Quando R0 é maior que 1, o número de casos infectados irá crescer exponencialmente e causar uma epidemia, ou até mesmo uma pandemia. O R0 do SARS-CoV-2 é estimado entre 1.4 e 6.49, com uma média de 3.28, número superior ao R0 do SARS-CoV de 2002, estimado entre 2 e 5 ⁽³⁴⁾. Assim como SARS e MERS, a principal forma de transmissāo do SARS-CoV-2 é humano-humano, através de aspirados, gotículas e contatos respiratórios, conjuntiva, fômites e fezes, assim como transmissāo por aerossóis. O período de incubaçāo do SARS-CoV-2 é de 2 a 14 dias e todos os grupos de pessoas sāo considerados susceptíveis à doença, independentemente do sexo ou da idade. Pacientes com idade entre 30 e 79 anos correspondem a mais de 80% dos casos ^{(20, 31).}

Até o momento, foi publicado apenas um estudo que aborda a possibilidade de transmissāo sexual do SARS-CoV-2 ⁽³⁴⁾. Nāo há nenhuma evidência de transmissāo do vírus pelo sêmen ou secreçāo vaginal, embora pesquisadores da USP tenham encontrado o vírus em testículos e glândulas salivares ^{(35, 36)}. No entanto, a prática de comportamentos sexuais constitui uma possível via adicional de contágio do vírus. O gene da enzima ACE2, utilizada pelo novo coronavírus para infectar a célula, é altamente expresso no sistema gastrointestinal e está presente em grandes quantidades nas células glandulares do epitélio retal, bem como já foi encontrado em swabs fecais de pacientes infectados ^{(25, 37)}. Além disso, SARS-CoV-2 pode ser transmitido pela saliva e a enzima ACE2 foi detectada na mucosa da cavidade oral. Dessa forma, se fezes e saliva sāo capazes de carregar o vírus e ACE2 é expressa no epitélio retal e na mucosa oral, a relaçāo sexual pode representar uma via de contágio do vírus tanto de forma direta (pelo contato oro-anal) ou indiretamente (pela exposiçāo da mucosa retal à saliva para lubrificaçāo durante sexo anal). Estudos estāo sendo conduzidos para testar essa hipótese, mas de qualquer forma, a relaçāo sexual envolve contato próximo que, inevitavelmente, expõe os parceiros ao risco de contágio ⁽³⁸⁾.

As características clínicas e uma potencial transmissāo vertical da COVID-19 em mulheres grávidas ainda é desconhecida. Até o momento, as características clínicas nesse grupo de pacientes parecem ser similares às de pacientes com COVID-19 nāo grávidas. Em um estudo sobre o tema, nenhum dos recém-nascidos de mulheres com SARS-CoV-2 apresentou sinais clínicos de infecçāo, e nenhuma das seis pacientes que foram testadas para o vírus no líquido amniótico, cordāo umbilical, swab de garganta dos recém-nascidos e amostras de leite materno teve resultado positivo para o vírus nessas amostras, sugerindo que nāo houve infecçāo fetal intrauterina como resultado da infecçāo por SARS-CoV-2 durante o estágio final da gravidez ⁽³⁹⁾. Uma rápida revisāo examinou 23 estudos de relatos de casos e, com os dados de 32 pacientes afetadas por COVID-19 durante a gravidez, dos 30 bebês nascidos, 6% necessitou de unidade de terapia intensiva e nāo houve mortalidade materna, sugerindo que o novo coronavírus parece ser menos letal que SARS e MERS, apesar do número limitado de casos relatados até a presente data e de uma paciente ainda permanecer em condiçāo crítica de saúde ⁽²⁹⁾. Até a presente data, nāo há dados sobre a infecçāo por SARS-CoV-2 no primeiro trimestre de gravidez. Nos segundo e terceiro trimestres da gravidez houve uma morte de recém-nascido de uma paciente que apresentou os primeiros sintomas de COVID-19 na trigésima quarta semana de gestaçāo. Três estudos relataram o parto prematuro em mulheres afetadas pelo SARS-CoV-2 no estágio final da gravidez, resultando em 47% de parto prematuro (15 de 32 pacientes), embora o crescimento fetal nāo pareça ser afetado durante o período de infecçāo pelo vírus ^{(28, 41, 42)}. Outro estudo reportou complicações neonatais, levando 6 dos 10 bebês avaliados, a precisarem de suporte respiratório, sendo que dois deles desenvolveram coagulaçāo intravascular disseminada e um falência múltipla dos órgāos com óbito oito dia após o parto. Todos os bebês testaram negativo para o COVID-19 ⁽⁴³⁾. Essas complicações podem nāo estar associadas ao COVID-19, podendo estar relacionadas à prematuridade. Outro estudo, publicado no inicio de abril desse ano, investigou 17 pacientes positivas para SARS-CoV-2, incluindo mulheres profissionais da área da saúde e da populaçāo geral. Dos 17 neonatos, 5 apresentaram pneumonia, embora apenas 2 dos 17 tenham testado positivo para o COVID-19 nas amostras de swab de garganta, colhidas no momento do parto. No entanto, amostras de tecido intrauterino, como placenta, cordāo umbilical ou líquido amniótico nāo foram testados para confirmar se a infecçāo pelo vírus foi resultado de transmissāo intrauterina. Portanto, esse estudo sugere que efeitos adversos durante a gravidez possam estar associados à infecçāo por SARS-CoV-2, mas as complicações encontradas podem estar ligadas a outros processos biológicos ou infecções uterinas, que nāo foram investigadas no estudo ⁽⁴³⁾. Um estudo demonstrou provável transmissão intrauterina do novo coronavírus ⁽⁴⁴⁾.

Complicações de infecções virais como SARS-CoV de 2002 e MERS-CoV sāo relevantes para grupos específicos da populaçāo, como as pacientes grávidas. Sabe-se que essa populaçāo específica é mais susceptível à morbidade e mortalidade em casos de infecçāo por vírus de alta patogenicidade. Sendo assim, requerem-se muitas pesquisas para se chegar a um consenso nas condutas médicas em pacientes grávidas infectadas por SARS-CoV-2. Portanto, é altamente recomendado um monitoramento rigoroso de mulheres com suspeita de COVID-19. Obstetras e outros profissionais dessa área da saúde devem reconhecer prontamente os sintomas de COVID-19 e avaliar adequadamente a gravidade e o bem-estar fetal ⁽⁴⁵⁾.

Nesse contexto, as sociedades brasileira, americana, europeia, entre outras de reproduçāo humana assistida, recomendam que tratamentos de fertilidade sejam realizados com cautela, priorizando casos de urgência e optando pelo congelamento de gametas e/ou embriões para realização de transferência em momento posterior (SBRA – Sociedade Brasileira de Reproduçāo Assistida, SBRH – Sociedade Brasileira de Reproduçāo Humana, ASRM –  Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva, ESHRE – Sociedade Europeia de Reproduçāo Humana e Embriologia). Em nota técnica, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária reforça as recomendações das sociedades científicas SBRH e SBRA, orientando o adiamento dos tratamentos de Reproduçāo Humana Assistida no Brasil, exceto os casos de urgência, como pacientes oncológicos ou mulheres em idade avançada, os quais podem ser prejudicados com o retardamento do tratamento ⁽⁴⁶⁾.

A pandemia causada pelo SARS-CoV-2 está provocando um colapso no sistema de saúde, econômico e social em diversos países no mundo, assim como danos psicológicos na sociedade. Milhares de pesquisas vêm sendo realizadas nas mais diferentes áreas afetadas pela pandemia, direta ou indiretamente, na tentativa de gerar conhecimentos, soluções e orientações relacionados à forma de conduçāo da pandemia. Ao mesmo tempo, nas mais diversas áreas do conhecimento, profissionais da área da Reproduçāo Assistida têm juntado esforços para divulgar estudos e notícias sérias, orientar pacientes e profissionais da área, para que as consequências advindas da pandemia sejam minimizadas e os impactos sejam reduzidos.

 

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